0532-80921197
0532-80921197
藥物名稱 PD-1，AK105
研究所處階段 III
研究目的 主要目的：基于RECIST 1.1評估的無進展生存期。 次要目的：總生存期、基于RECISTv1.1 評估客觀緩解率、緩解持續(xù)時間、疾病控制率、至緩解時間、評估AK105聯合藥物對比安慰劑聯合藥物的安全性和耐藥性、藥代動力學特征和免疫原性。
1 自愿簽署書面知情同意書。
2 在簽署知情同意書時年齡 ≥ 18歲且≤75歲，男女均可。
3 東部腫瘤協作組織（ECOG）體能狀況評分為0 或 1。
4 預期生存期 ≥ 3個月。
5 根據國際肺癌研究協會和美國癌癥分類聯合委員會第8版肺癌TNM分期分類，具有組織學或細胞學證實的不能手術治療且不能接受根治性同步放化療的轉移性（IV期）非鱗、非小細胞肺癌。
6 受試者既往未接受過針對晚期或轉移性NSCLC的全身系統性化療。對于既往對非轉移性疾病以治愈為目的曾接受過輔助化療、新輔助化療或針對進展期疾病接受過根治性放化療的患者，如果疾病進展發(fā)生在最后一次治療結束之后>6個月，則有資格參加本研究。
7 根據RECIST1.1標準至少有一個可測量腫瘤病灶；既往接受過放療的病灶不可以被選為靶病灶；基線篩選期時應用CT或MRI檢查病灶長徑≥10mm （淋巴結病灶須短徑≥15mm）}，且依照RECIST v1.1指南，該病灶適合反復準確測量。
8 必須提供診斷為晚期或轉移性腫瘤時或之后的腫瘤組織樣本，首次用藥前6個月內存檔的或新鮮獲取的，約10張 （如經醫(yī)學監(jiān)查人員批準， 可提供至少5 張）新鮮采集的、未染色的FFPE 病理切片（優(yōu)選新近獲得腫瘤組織樣本）。細針穿刺活檢的樣本、胸腔積液引流離心的細胞涂片、或者鉆取活檢不足以用于生物標志物檢測。沒有軟組織成分或脫鈣骨腫瘤樣本的骨病變也不可接受。用于新鮮活檢的腫瘤病變不應該作為RECIST 1.1靶病灶， 除非沒有其他病變適合活檢。如果RECIST 1.1靶病灶用于活檢，必須在篩選期外活檢。
9 必須能提供通過基于組織的檢測證實EGFR和ALK均為野生型的報告。對于沒有被證實為野生型EGFR和野生型ALK的非鱗狀NSCLC 患者，在入組之前需要采集腫瘤樣本（存檔或新鮮的，原發(fā)或轉移的）用于EGFR 和ALK檢查的評估（在當地實驗室或中心實驗室)。如果沒有存檔腫瘤組織，必須在基線時采集新鮮的腫瘤活檢樣本。
10 通過篩選期實驗室檢查結果提示受試者有良好的器官功能 （隨機前2周內不允許使用任何血液成分及細胞生長因子支持治療）： a) 血液學： i.中性粒細胞絕對值ANC ≥ 1.5 ×10^9/L (1,500/mm^3) ； ii.血小板計數 ≥ 100 × 10^9/L (100,000/mm^3) ； iii. 血紅蛋白 ≥ 9.0 g/dL。 b) 腎臟： i. 肌酐清除率* (CrCl) 計算值 ≥ 50 mL/min i. 血清總膽紅素（TBil） ≤ 1.5 × ULN；對于肝轉移或有證據證實/懷疑患吉爾伯特病的受試者，TBil ≤ 3× ULN ii. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN；對于肝轉移的受試者，AST 和 ALT ≤ 5 × ULN d) 凝血功能： i. 國際標準化比率和活化部分凝血活酶時間 ≤ 1.5 × ULN（除非受試者正在接受抗凝劑治療，并且在篩選時凝血參數（PT/INR和APTT）處在使用抗凝劑治療的預期范圍內）。
11 具有生育能力的女性受試者必須在首次用藥前3天內進行血清妊娠試驗（如無法進行血清妊娠檢查，可用尿液妊娠檢查），且結果為陰性。如具有生育能力的女性受試者與未絕育的男性伴侶發(fā)生性行為，該受試者必須自篩選開始采取2種可接受的有效避孕方法，且必須同意持續(xù)使用這些防范措施直至研究藥物末次給藥后的 120 天；周期性禁欲、安全期避孕和體外射精是不可接受的避孕方法。 a) 有生育能力的女性是指未經手術絕育（即雙側輸卵管結扎術、雙側卵巢切除術或全子宮切除術）或未絕經的女性（絕經的定義為無替代醫(yī)學原因的前提下至少連續(xù)12個月停經，血清促卵泡激素水平在絕經后女性的實驗室參考范圍之內）。 b) 高效的避孕方法是指在持續(xù)正確使用情況下避孕失敗率很低（如每年低于 1%）的避孕方法。并非所有避孕方法均是高效的。除屏障避孕法（如男用避孕套加殺精劑）之外，有生育能力的女性受試者還必須單獨使用激素避孕法（如避孕藥），以確保不發(fā)生妊娠。
12 如未絕育的男性受試者與具有生育能力的女性伴侶發(fā)生性行為，該受試者必須自篩選開始至末次給藥后的第120天采取有效的避孕方法。強烈建議男性受試者的具有生育能力的女性伴侶在整個研究期間同樣采用有效的避孕方法。
1 被診斷為包含EGFR敏感性突變和ALK基因易位的非小細胞肺癌。
2 其他病理組織學類型的非小細胞肺癌受試者，包括鱗腺混合癌受試者、含小細胞肺癌、神經內分泌癌的混合癌受試者。
3 既往曾接受EGFR拮抗劑或ALK拮抗劑治療。
4 既往在首次給藥前4周內參加過試驗性藥物的研究或接受過研究治療或使用過試驗性器械。
5 同時入組另一項臨床研究，除非其為一項觀察性、非干預性的臨床研究或干預性研究的隨訪期（定義為首次用藥時間距離前一項臨床研究末次用藥時間達4周以上或該研究藥物的5個半衰期以上）。
6 在首次給藥前3周內接受最后一次放療或抗腫瘤治療（化療、靶向治療、免疫治療、具有抗腫瘤適應癥的中成藥或免疫調節(jié)作用的藥物（胸腺肽、干擾素、白介素）或腫瘤栓塞術等）。
7 既往接受過任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗體，或任何其他針對 T 細胞共刺激或檢查點途徑的抗體或藥物治療，例如 ICOS 或激動劑（如 CD40、CD137、GITR、OX40 等）。
8 入組前5年內患有其他活動性惡性腫瘤。局部可治愈癌癥（表現為已治愈）除外，如基底或皮膚鱗狀細胞癌、淺表膀胱癌、宮頸或乳腺原位癌。
9 患有活動性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：在近2年之內不需系統治療的白癜風、脫發(fā)、格雷夫氏病、銀屑病或濕疹，僅需要穩(wěn)定劑量的激素替代治療的甲狀腺功能減退（由自身免疫性甲狀腺炎引起的）以及僅需要穩(wěn)定劑量的胰島素替代治療的I型糖尿病，或童年期哮喘已完全緩解，成人后無需任何干預的受試者，或所患疾病在無外部觸發(fā)因素的情況下不會復發(fā)。
10 活動性或既往記錄的炎癥性腸?。ㄈ缈肆_恩病、潰瘍性結腸炎或慢性腹瀉）。
11 在首次給藥前14天內需要使用皮質類固醇（> 10 mg/日潑尼松等效劑量）或其他免疫抑制藥物進行全身治療的受試者。以下除外： a) 如果沒有活動性自身免疫性疾病，允許使用吸入性、眼科或局部使用類固醇和劑量未超過10mg/天潑尼松療效劑量的腎上腺皮質激素治療。 b) 生理劑量的系統性糖皮質激素的用量未超過10 mg/天潑尼松或等效劑量的其他糖皮質激素。 c) 糖皮質激素作為超敏反應的預防用藥（如CT檢查前用藥）。
12 已知原發(fā)性免疫缺陷病毒感染病史。
13 已知異體器官移植史和異體造血干細胞移植史。
14 首次給藥前28天內接受過大型外科手術（由研究者定義，如開放性活檢、嚴重創(chuàng)傷等）。注：對于置換靜脈輸液滴管是可以接受的。在首次給藥后的 30 天內（由研究者決定）有重大外科手術計劃者，或尚未從既往手術中完全恢復。允許進行局部手術（如全身性端口的放置、空芯針活檢和前列腺活檢），前提是該手術在研究治療藥物首次給藥時的至少 24 h之前完成。
15 首次用藥前4周內>30 Gy的非胸部放射治療者，首次用藥前24周內>30 Gy的胸部放射治療者，以及首次用藥前2周內接受≤30 Gy的姑息性放射治療者，且未能從這些干預措施的毒性和/或并發(fā)癥恢復至NCI-CTC AE ≤1度（脫發(fā)和疲勞除外）的受試者。允許為控制癥狀進行的姑息性放療，必須在首次用藥前至少2周完成，并且沒有計劃對相同病灶進行額外放療。
16 首次給藥前6個月內有胃腸道穿孔和/或瘺管的病史。
17 已知有間質性肺病的病史。排除高度懷疑有間質性肺炎的受試者；或可能會干擾可疑的藥物相關肺毒性的檢測或處理的受試者；或其他嚴重影響肺功能的中重度肺部疾病。
18 已知有活動性肺結核（TB）的病史。懷疑有活動性TB的受試者，需檢查胸部X線、痰液以及通過臨床癥狀和體征排除。
19 首次給藥前4周內發(fā)生嚴重感染，包括但不局限于伴有需要住院治療的并發(fā)癥、敗血癥或嚴重肺炎。
20 需接受全身治療的活動性感染。
21 未治療的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA超過500 IU/mL的HBV攜帶者、或活動性的丙型肝炎患者應排除。非活動性HBsAg攜帶者，經治療且穩(wěn)定的乙型肝炎患者（HBV DNA < 500 IU/mL），以及已治愈的丙型肝炎患者可以入組。對于 HCV 抗體陽性的受試者，僅在HCV RNA 檢測結果呈陰性的情況下，才有資格參與研究。
22 HIV檢測陽性者。
23 入組前存在腦膜轉移、脊髓壓迫、軟腦膜疾病或活動性腦轉移。有中樞神經系統 (CNS) 轉移受試者在首次給藥前必須已經接受治療并達到無癥狀（如無神經功能障礙，癲癇或其它典型中樞神經系統轉移癥狀和體征）并且符合以下要求的受試者可以納入： a) 無同時進行的治療（包括但不限于手術、放療和/或皮質類固醇） b) 有影像學證據顯示篩選時的腦部影像與之前上次腦部影像顯示至少4周內無CNS轉移進展 c) 在CNS之外如有可測量的疾病，僅幕上轉移是允許的 d) 隨機之前14天內沒有進行立體定向放射或全腦放療 e) 已經停止全身性激素治療大于2 周。
24 伴有未控制的需要反復引流的胸腔積液、心包積液或腹水的受試者。
25 存在臨床活動性咯血、活動性憩室炎、腹腔膿腫、胃腸道梗阻和腹膜轉移。
26 在首次給藥前1個月內出現過顯著臨床意義的出血癥狀或具有明確的出血傾向，如消化道出血、出血性胃潰瘍，或患有脈管炎等。
27 下列任何心血管疾病 a) 患有證據證實存在急性或持續(xù)發(fā)作的心肌缺血 b) 當前存在癥狀性肺栓塞 c) 在隨機前6個月內發(fā)生急性心梗 d) 在隨機前6個月內發(fā)生癥狀性充血性心力衰竭（按照紐約心臟病協會功能分級確定的3或4級）。 e) 在隨機前6個月內發(fā)生2級或以上的室性心律失常。 f) 在隨機前6個月內發(fā)生腦血管意外（CVA）或一過性腦缺血性發(fā)作。
28 既往抗腫瘤治療毒性未緩解，定義為毒性未恢復至NCI CTCAE v4.03 0 級或 1 級，或入選/排除標準中規(guī)定的水平，但脫發(fā)除外。放療引起的遠期毒性，經研究者判斷不能恢復的受試者，在與醫(yī)學監(jiān)查員協商后，可能會被納入研究。
29 首次給藥前的 30 天內接種了活疫苗或減毒疫苗，或計劃在研究期間接種活疫苗或減毒疫苗。
30 已知對其他單克隆抗體產生嚴重超敏反應的病史。
31 已知對培美曲塞、卡鉑或含鉑成分，或其預防用藥重度過敏反應。
32 已知對 AK105 制劑的任何成分過敏。
33 妊娠期或哺乳期女性。
34 研究者認為可能會導致接受研究藥物治療有風險，或將干擾研究藥物的評價或受試者安全性或研究結果解析的任何狀況。
